Ингибитор агрегации тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов — важный показатель свёртываемости крови

Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов. Поставленная цель достигается описываемым усовершенствованным способом ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием серусодержащих гетероциклических соединений, заключающимся в том, что в качестве серусодержащих гетероциклических соединений используют известные бензо-1,2-дитиол-3-тион (БДТТ) или его производные общей формулы

где R 1 -R 4 =Н или С 1-4 -алкил. Технический результат: позволяет более эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro.Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов.Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что повышенная агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний (напр., таких как артериальные тромбозы, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). Соединения, способные предотвращать активацию тромбоцитов, которая может быть вызвана эндогенными индукторами (напр., аденозин-5’-дифосфатом /АДФ/), в настоящее время находят широкое применение для эффективного воздействия на патологические изменения системы гемостаза (Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский. Клиническое применение антитромботических препаратов. - М., 1998 ).Известны различные способы ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием серусодержащих бициклических соединений.Так, для предотвращения агрегации тромбоцитов нашел практическое применение 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиенопиридин (тиклопидин) формулы I являющийся антагонистом Р 2T рецепторов АДФ тромбоцитов (патент США №4963559, кл. 514-301, oп. 1990 ).Показано также, что блокатор кальциевых каналов - D-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5--2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид (дилтиазем) формулы II обладает антитромботическим действием (A.R.Dehpour, T.Samadian et al. "Effects of diltiazem and verapamil on ADP-induced rabbit platelet shape change and aggregation" Gen. Pharmacol, 1995, v.26, №6, p.1295-1299 ).Вышеуказанные соединения в условиях in vitro ингибировали агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, при концентрации >300 мкМ.Известны бензо-1,2-дитиол-3-тион (БДТТ) и его производные общей формулы III где R 1 R 4 =H или C 1-6 -алкил, бензоил, (замещенная) аминосульфонильная группа и др., в качестве продуктов органического синтеза (Европейский патент №0043936, oп. 1981 ).Способность данных соединений предотвращать агрегацию тромбоцитов не изучена.Наиболее близким к описываемому является известный способ ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений - замещенных 3,4-дигидро-1,2-дитиин-2- оксидов.В частности, указанный способ приводил к снижению агрегации тромбоцитов при использовании 3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида формулы IV при сравнительно высоких концентрациях (напр., в условиях in vitro для данного соединения IС 50 =100 мкМ) (патент Японии 02204487, C 07 D 339/08, оп. 1991, Chem. Abstr., 1991, v. 114, p. 6523s - прототип).Целью изобретения является разработка более эффективного способа ингибирования агрегации тромбоцитов.Поставленная цель достигается описываемым способом ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений, отличающимся тем, что в качестве полисернистых гетероциклических соединений используют известные БДТТ или его производные вышеуказанной общей формулы III, где R 1 -R 4 имеют приведенные значения.Соединения общей формулы III были получены известным способом -взаимодействием соответствующего незамещенного или замещенного о-хлор- или о-бромбензилхлорида или бромида с серой при температуре 50-200С в среде моноалкилового эфира гликоля в присутствии алкоголята щелочного металла .Описываемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.Пример 1. Ингибирование агрегации тромбоцитов человека под действием БДТТ и его производных.Влияние продуктов настоящего изобретения на агрегацию тромбоцитов человека изучали известным турбидиметрическим способом Борна. Для этого венозную кровь, взятую в 8 ч утра у здоровых доноров, центрифугировали при 450 g при комнатной температуре в пластиковой посуде в течение 10 мин, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия. Супернатант, то есть богатую тромбоцитами плазму, отбирали и центрифугировали при 650 g в течение 30 мин, получая бедную тромбоцитами плазму. Концентрацию тромбоцитов доводили в богатой тромбоцитами плазме до 2,510 8 клеток/мл с помощью разведения бедной тромбоцитами плазмой и приливали полученную суспензию в кювету объемом 0,5 мл. Агрегацию индуцировали добавлением АДФ до концентрации 20 мкМ. Концентрацию АДФ подбирали в каждом эксперименте так, чтобы агрегация была обратимой, и максимум приходился на 2 мин после добавления АДФ, не превышая 50%. Светорассеяние суспензии тромбоцитов измеряли с помощью агрегометра, разработанного на биологическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова. Изучаемое соединение (в виде водного раствора, при необходимости, содержащего ДМСО до 0,2%) добавляли в пробу до внесения индуктора агрегации (АДФ).Продукты настоящего изобретения в концентрации 1-100 мкМ ингибировали агрегацию тромбоцитов, вызванную 20 мкМ АДФ, при этом эффективное действие наблюдалось при концентрации <30 мкМ. В частности, значение концентрации, при которой достигалось полумаксимальное ингибирование, (IC 50) для БДТТ составляло 6,4 мкМ. Согласно данным прототипа, для известного аналога (3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида) в условиях in vitro IC 50 имела значение 100 мкМ.Пример 2. Острая токсичность БДТТ и его производных.Острую токсичность соединений настоящего изобретения определяли известным способом по ЛД 50 с использованием беспородных мышей обоего пола средней массой 21 г при комнатной температуре; стандартное питание и воду давали ad libitum в течение всего эксперимента; подвижность животных не ограничивали. Растворы соединений в ДМСО вводили с помощью стерильного шприца внутрибрюшинно. После инъекции за животными вели наблюдение в течение 48 ч по истечении этого времени за мышами наблюдали дополнительно в течение 72 ч (ни одно из животных не погибло в течение дополнительного промежутка времени). Полученные результаты свидетельствуют о том, что значение ЛД 50 для БДТТ составляет >100 мг/кг, а для его производных не ниже 50 мг/кг.Данные, приведенные в примере 1, показывают, что описываемый способ позволяет ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro более эффективно по сравнению с известным способом.

Формула изобретения

Способ ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений, отличающийся тем, что в качестве серусодержащих гетероциклических соединений применяют бензо-1,2-дитиол-3-тион и его производные общей формулы где R 1 -R 4 - Н или С 1-4 - алкил.

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к смеси изомеров калиевой соли 2- уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3, проявляющей кардиотоническую активность

Система гемостаза выполняет в организме следующие основные функции:

Поддерживает кровь в сосудах в жидком состоянии, что необходимо для нормального кровоснабжения органов и тканей;

Обеспечивает остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки.

Остановка кровотечения (гемостаз - от греческого hemo - кровь, stasis - остановка) достигается при участии нескольких механизмов. После повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном остановка кровотечения достигается благодаря образованию тромбов, которые препятствуют кровопотере, закрывая место повреждения. Такое локальное образование тромбов (гемостатических пробок) при повреждениях сосудов является защитной реакцией.

Однако при определенных условиях тромбы образуются внутри сосудов, закрывая их просвет и препятствуя нормальному кровотоку. Внутрисосудистое образование тромбов может происходить при пато- логических изменениях эндотелия сосудов, включая его повреждения, связанные с атеросклерозом, повышением артериального давления или другими факторами. Причиной образования тромбов могут быть также аномальные изменения кровотока (например, снижение его скорости) или недостаточность некоторых белков, препятствующих тромбообразованию.

Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов: агрегации тромбоцитов и свертывания крови (гемокоагуляции).

Агрегация тромбоцитов - это объединение тромбоцитов в конгломераты (агрегаты) различной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреждении сосудистой стенки. В месте повреждения тромбоциты вначале связываются с фактором Виллебранда и коллагеном субэндотелиального слоя (происходит адгезия тромбоцитов). Взаимодействие с коллагеном вызывает активацию тромбоцитов (рис. 27-1). При этом сами тромбоциты становятся источниками веществ, стимулирующих агрегацию, таких как тромбоксан A 2 , АДФ,

серотонин. Тромбин, который образуется локально в процессе свертывания крови, также индуцирует агрегацию тромбоцитов. Кроме того, индукторами агрегации являются катехоламины, фактор активации тромбоцитов и некоторые другие эндогенные вещества.

Агрегации тромбоцитов препятствуют простациклин и эндотелиальный релаксирующий фактор, которые образуются клетками эндотелия сосудов и высвобождаются в кровоток. При повреждении эндотелиальных клеток синтез этих веществ снижается и на таком фоне действие веществ, стимулирующих агрегацию, доминирует. В результате тромбоциты объединяются в агрегаты, из которых формируется тромбоцитарный тромб.

Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям фибрина, который образуется в процессе свертывания крови. Основные участники этого процесса - белки плазмы крови, называемые факторами свертывания крови.

Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. При повреждении сосудистой стенки происходит быстрая активация фактора VII при участии тканевого фактора - трансмембранного белка, который синтезируется различными клетками (в том числе активированными эндотелиальными клетками) и в норме с кровью не контактирует. Экспрессия тканевого фактора на поверхности клеток при повреждении эндотелия значительно ускоряет активацию фактора VII (превращение его в фактор VIIa) в присутствии ионов Са 2+ . Под действием фактора VIIa (в комплексе с тканевым фактором) происходит последовательная активация других факторов свертывания крови (IX и X) в сложной аутокаталитической системе, называемой каскадом свертывания крови. В результате под действием фактора Xa образуется тромбин (фактор На), который превращает циркулирующий в крови растворимый белок фибриноген (фактор I) в нерастворимый фибрин (рис. 27-5). Фибрин полимеризуется и, заполняя пространство между тромбоцитами, укрепляет тромбоцитарный тромб. Фибриновые нити пронизывают тромб, образуя сеть, которая задерживает циркулирующие в крови эритроциты. Происходит фор- мирование красного тромба.

Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются естественными ингибиторами активных факторов свертывания крови.

Активации фактора Х под действием фактора VIIa препятствует ингибитор пути тканевого фактора, синтезируемый эндотелиальными

клетками. Ингибитором тромбина и некоторых других активных факторов свертывания (Xa, IXa XIa, XIIa) является антитромбин III - циркулирующий в плазме крови белок, который действует в комплексе с гепарином или гепариноподобными веществами (присутствующими на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток). Эти вещества во много раз ускоряют инактивацию факторов свертывания крови под действием антитромбина III.

Ингибитор необходимых для образования тромбина факторов VIIIa и Va - активированный протеин C. Этот белок синтезируется в печени при участии витамина K, циркулирует в крови в неактивной форме и активируется под действием тромбина на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток. Активация протеина C увеличивается при чрезмерном образовании тромбина. При локальном образовании тромбов в месте повреждения сосудистой стенки вышеназванные ингибиторы способствуют поддержанию крови в жидком состоянии, препятствуя росту тромба внутри сосуда.

Агрегация тромбоцитов и свертывание крови взаимосвязаны. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит от калибра сосуда и скорости кровотока. Агрегация тромбоцитов имеет большее значение для формирования тромбов при высокой скоро- сти кровотока, т.е. в артериях. В венозных сосудах, где скорость кровотока невелика, преобладает процесс свертывания крови.

Последующая судьба тромба зависит от активности фибринолитической системы. Если эта система функционирует нормально, происходит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента плазмина, который образуется из неактивного предшественника (плазминогена) под влиянием активаторов. Действию плазмина препятствуют циркулирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.

Нарушение процессов агрегации тромбоцитов и свертывания крови и/или повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровоточивости, а чрезмерная активация этих процессов или угнетение фибринолиза - к возникновению внутрисосудистых тромбов (тромбозу). В результате тромбоза артериальных сосудов уменьшается приток крови к тканям и развивается их ишемия. Следствием ишемии является гибель клеток (некроз). Тромбозы могут быть причиной таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), ишемический инсульт (тромбоз сосудов мозга) и т.д. Венозные тромбозы могут быть причиной эмболии легочной артерии.

Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, таким образом препятствуя образованию тромбов. При тромбозах используют также вещества, вызывающие лизис тромбов, - тромболитические (фибринолитические) средства.

Для остановки кровотечений применяют средства, повышающие свертываемость крови, и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.

Практическое значение имеют следующие группы средств, влияющих на тромбообразование.

Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).

Средства, влияющие на свертывание крови.

Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты).

Средства, повышающие свертывание крови (гемостатики).

Средства, влияющие на фибринолиз.

Фибринолитические (тромболитические) средства.

Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).

27.1. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Тромбоциты - небольшие по размеру форменные элементы крови дисковидной формы образуются как фрагменты мегакариоцитов кос- тного мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6-12 дней, а затем захватываются тканевыми макрофагами.

Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов. Эндотелиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин I 2) и эндотелиальный релаксирующий фактор, который идентифицируют с оксидом азота - NO. Эти вещес- тва препятствуют агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют вещества, уменьшающие свертывание крови и способствующие лизису тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.

При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано различными факторами (механическая травма, инфекции, атеро- склеротические изменения сосудистой стенки, повышение АД и др.), антитромбогенные свойства эндотелия снижаются, что создает условия для формирования тромба. Нарушается синтез простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора и это облегчает контакт

тромбоцитов с поврежденной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и взаимодействуют с субэндотелием сосудов: непосредственно или через фактор Виллебранда (его секретируют активированные тромбоциты и эндотелиальные клетки) они связываются с коллагеном и другими белками субэндотелия при участии специфических гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов. Фактор Виллебранда связывается с гликопротеином Ib, а коллаген - с гликопротеином Ia тромбоцитарной мембраны (см. рис. 27-1). Воздействие коллагена (а также тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже на начальном этапе тромбообразования) на тромбоциты вызывает изменение их состояния - активацию. Тромбоциты меняют свою форму (из дисковидных они становятся распластанными с множеством отростков - псевдоподий) и покрывают поврежденную поверхность сосуда.

При активации тромбоциты высвобождают различные биологически активные вещества, которые в неактивированных тромбоцитах находятся в гранулах (α-гранулы, плотные гранулы). Плотные гранулы являются хранилищем веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов: АДФ и серотонина. Высвобождение этих веществ из тромбоцитарных гранул происходит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са 2+ при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегации, в том числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические (пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с G-белками (Р2Y 12 -пуринергические рецепторы), АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са 2 в цитоплазме тромбоцитов (рис. 27-2).

Кроме того, при активации тромбоцитов повышается активность фосфолипазы А 2 тромбоцитарных мембран - фермента, участвующего в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фос- фолипидов. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G 2 /H 2), а из них при участии тромбоксансин-

тетазы образуется тромбоксан А 2 - активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А 2 стимулирует тромбоксановые рецепторы тромбоцитарных мембран. В результате через связанные с этими рецепторами С q -белки активируется фосфолипаза C и увеличивается образование

Рис. 27-1. Адгезия и агрегация тромбоцитов при поверждении сосудистой стенки: ЭК - эндотелиальная клетка; ФВ - фактор фон Виллебранда; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ПГI 2 - простациклин; NO - эндотелиальный релаксирующий фактор; GP - гликопротеины; GP llb/llla - гликопротеины llb/llla (Из: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, с изм.)

инозитол-1,4,5-трифосфата, способствующего высвобождению Са 2+ из внутриклеточного депо тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбоцитах выполняет система плотных трубочек). Это приводит к увеличению цитоплазматической концентрации Са 2+ (рис. 27-2). Тромбоксан А 2 вызывает повышение концентрации Са 2+ и в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к вазоконстрикции.

Рис. 27-2. Мехинизмы действия антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, тиклопидина и эпопростенола): ЭК - эндотелиальная клетка; ФЛ - фосфолипиды клеточных мемебран; АК - архидоновая кислота; ФЛА 2 - фосфолипаза А 2 ; ЦОГ - циклооксигеназа; ТС - тромбоксансинтетаза; ПС - простациклинсинтетаза; ПГG 2 /H 2 - циклические эндопероксиды; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ПГI 2 - простациклин; АЦ - аденилатциклаза; ФЛС - фосфолипаза С; IP 3 - инозитол-1, 4, 5-трифосфат

Таким образом, АДФ и тромбоксан А 2 повышают уровень Са 2+ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са 2+ вызывает изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и таким образом может объединить между собой два тромбоцита (рис. 27-3). Объединение многих тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов.

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин I 2). Как и тромбоксан, простациклин

образуется из циклических эндопероксидов, но под действием другого фермента - простациклинсинтетазы. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где сти- мулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними через G s -белок аденилатциклазу. В результате в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са 2+ (см. рис. 27-2). Это препятствует изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина снижается концентрация Са 2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов.

Можно выделить следующую последовательность основных событий, приводящих к агрегации тромбоцитов (см. схему 27-1).

Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее время применяются в клинической практике, связана с устранением действия тромбоксана А 2 и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов. Используют также вещества иного механизма действия, которые повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следовательно, снижают в них концентрацию Са 2+ .

Выделяют следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов.

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A 2 . - Ингибиторы циклооксигеназы:

ацетилсалициловая кислота.

Схема 27.1. Механизм агрегации тробоцитов

Ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы: индобуфен.

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы:

эпопростенол**.

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:

тиклопидин; клопидогрел.

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов:

дипиридамол

Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов.

Моноклональные антитела: абциксимаб.

Синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa: эптифибатид; тирофибан.

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A 2

Ацетилсалициловая кислота (аспирин*) - известное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее средство. В настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана A 2 в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое ацетилирование фермента) и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана A 2 и простагландинов. Поэтому под действием ацетилсалициловой кислоты уменьшается не только синтез тромбоксана A 2 в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов (см. рис. 27-2). Однако путем подбора соответствующих доз и режима применения можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана A 2 . Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.

Тромбоциты - безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при необратимом ингибировании этого фермента наруше- ние синтеза тромбоксана A 2 сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, т.е. в течение 7-10 дней. Вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени, и поэтому для достижения стабильного эффекта препарата (т.е. стабильного снижения уровня тромбоксана) его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

В клетках эндотелия сосудов происходит ресинтез циклоксигеназы, и активность этого фермента восстанавливается уже через несколько часов после приема ацетилсалициловой кислоты. Поэтому при назначении препарата 1 раз в сутки существенного снижения синтеза простациклина не происходит.

Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, поэтому ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосудов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана A 2 в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина в клетках эндотелия.

По этим причинам при увеличении дозы и кратности назначения ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта рекомендуют назначать в небольших дозах (в среднем 100 мг) 1 раз в сутки.

Как антиагрегант ацетилсалициловую кислоту используют при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, для предупреждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь в дозах 75-160 мг (по отдельным показаниям - в интервале доз от 50 до 325 мг) 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей есть препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбо- зов, которые содержат 50-325 мг действующего вещества, в том числе таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой - Ацекардол * , Аспикор * , Кардиопирин * , Аспирин кардио * , Новандол * , Тромбо АСС * и др. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты наступает быстро (в течение 20-30 мин). Лекарственные формы с кишечно- растворимой оболочкой начинают действовать медленнее, однако при длительном применении их эффективность практически не отличается от эффективности обычных таблеток. Для достижения более быстрого эффекта таблетки ацетилсалициловой кислоты следует разжевать.

Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и I 2 , которые оказывают антисекреторное и гастропротекторное действие (снижают секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка, повышают секрецию слизи и бикарбонатов). В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Воздействие на слизистую желудка менее выражено при использовании лекарственных форм с кишечнорастворимой оболочкой. При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Риск таких осложнений ниже при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут и менее. Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Для уменьшения ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты предложен комбинированный препарат Кардиомагнил * , содержащий гидроксид магния. Гидроксид магния нейтрализует хлористоводородную кислоту желудка (антацидное действие), снижая ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Препарат применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе для вторичной профилактики ишемического инсульта.

Индобуфен (ибустрин *) уменьшает синтез тромбоксана A 2 , одновременно ингибируя циклооксигеназу и тромбоксансинтетазу. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, индобуфен вызывает обратимое ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата происходит относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан A 2). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалициловой кислоты.

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простациклиновых рецепторов. С этой целью используют

препарат простациклина э п о п р о с т е н о л * . Действие простациклина противоположно действию тромбоксана A 2 не только на тромбоциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение АД. Этот эффект простациклина используют при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t 1/2 около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, вводят препарат инфузионно. Из-за короткого действия эпопростенол * не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегантного действия эпопростенола - профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин (тиклид*) - производное тиенопиридина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Тиклопидин является пролекарством, его антиагрегантный эффект связан с образованием активного метаболита при участии микросомальных ферментов печени. Метаболит тиклопидина содержит тиоловые группы, посредством которых он необратимо связывается с Р2Y 12 -пуринергическими рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са 2+ . В результате уменьшается экспрессия гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и их связывание с фибриногеном (см. рис. 27-2). Из-за необратимого характера действия тиклопидин оказывает продолжительный антиагрегантный эффект.

Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 7-11 дней (время, необходимое для образования и развития действия активного метаболита) и после отмены препарата сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Тиклопидин назначают для вторичной профилактики ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.

Применение тиклопидина ограничено в связи с его побочными эффектами. Возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11-14%). Отмечено

повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Кровоточивость - общее осложнение при использовании антиаг- регантов. Опасным осложнением является нейтропения, которая встречается в течение первых трех месяцев лечения у 1-2,4% больных. Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко - апластическая анемия. В связи с этим в течение первых месяцев лечения необходим систематический контроль картины крови.

Клопидогрел (плавикс*, зилт*) сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и механизму действия. Как и тиклопидин, является пролекарством и подвергается превращению в печени с образованием активного метаболита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечено со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены препарата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности - в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, как и тиклопидин в суточной дозе 500 мг.

Применяют клопидогрел по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, при ее непереносимости. Принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. Клопидогрел можно сочетать с ацетилсалициловой кислотой, так как препараты ингибируют разные механизмы агрегации тромбоцитов и поэтому усиливают действие друг друга (однако при таком сочетании выше опасность геморрагических осложнений).

По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены (диарея - 4,5%, сыпь - 6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%), реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол (курантил*, персантин*) вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяют в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие дипиридамола связывают с повышением уровня цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Ca 2+ . Происходит это по нескольким причинам. Во-первых, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипири- дамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (ингибирует аденозиндезаминазу), тем самым повышая уровень аденозина в крови (рис. 27-4). Аденозин стимулирует А 2 -рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Ca 2+ . Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вызывая вазорелаксацию.

Применяют дипиридамол для профилактики ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий (в основном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, так как сам дипиридамол обладает слабым антиагрегантным действием). Назначают внутрь 3-4 раза в день за 1 ч до приема пищи. В сочетании с пероральными антикоагулянтами дипиридамол назначают для предупреждения образования тромбов при митральном пороке сердца.

При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления,

кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Рис. 27-4. Механизм антиагрегатного действия дипиридамола: ЭК - эндотелиальная клетка; А 2 -Р - аденозиновый А 2 -рецептор; ФДЭ -фосфодиэстераза цАМФ; АЦ - аденилатциклаза; GP IIb/IIIa - гликопротеины IIb/IIIa

Пентоксифиллин (агапурин*, трентал*), как и дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Ca 2 +, что приводит к уменьшению их агрегации. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами: повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения раз- личного генеза, сосудистой патологии глаз (см. главу «Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения»). Возможны побочные эффекты: диспептические явления, головокружение, покраснение лица, а также понижение АД, тахикардия, аллергические реакции, кровотечения. Как и дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов

Эта группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов и нарушают их связывание с фибриногеном, появилась относительно недавно.

Абциксимаб (реопро*) - первый препарат из этой группы представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc-фрагментом Ig человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/ IIIa на мембране тромбоцитов, нарушая их агрегацию (см. рис. 27-3). Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии) для профи- лактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий. При применении абциксимаба возможны кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, кровотечения из мочеполовых путей), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

Поиски менее аллергогенных препаратов с таким же механизмом действия привели к созданию синтетических блокаторов гликопро- теинов IIb/IIIa. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой гремучей змеи) был получен препарат э п т и ф и б а т и д (интегрилин *) - циклический гектапептид, имитирующий аминокислотную последовательность цепи фибриногена, которая непосредственно связывается с гликопротеинами IIb/IIIa. Эптифибатид конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами, вызывая обратимое нарушение агрегации тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 6-12 ч после прекращения введения. Препарат рекомендован для предупреждения тромбообразования при чрескожной коронарной ангиопластике, при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда. Опасное осложнение при применении эптифибатида - кровотечение; возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (аграстат*) - непептидный блокатор гликопротеинов IIb/IIIa, аналог тирозина. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступления эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.

Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы, были созданы блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa, эффективные при введении внутрь - ксемилофибан * , сибрафибан * и др. Однако испытания этих препаратов выявили их недостаточную эффективность и побочный эффект в виде выраженной тромбоцитопении.

27.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоцитов, но и свертывание крови. Известно множество факторов (плазменных, тканевых, тромбоцитарных), участвующих в этом процессе. Большинство из них - это белки плазмы крови, которые циркулируют в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов необходимо упомянуть фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор Х (Стюарта - Прауэр), фактор II (протромбин). Эти факторы свертывания являются проферментами и при активации превращаются в протеолитические ферменты (факторы ГХа, Ха и На). Факторы VIII и V после активации выполняют роль белков-кофакторов ферментов (факторов IXа и Ха соответственно), повышая их протеолитическую активность.

Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, но в результате взаимодействия с тканевым фактором (см. стр. 481) она быстро возрастает. Активированный фактор VII (фактор VIIa) вместе с тканевым фактором и Са 2+ образует комплекс, вызывающий частичный протеолиз факторов IX и Х. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х (образуется фактор Ха). Фактор Ха действует на протромбин (фактор II) и превращает его в тромбин (фактор На). Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина (рис. 27-5).

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, если они через ионы Са 2+ связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са 2 +. При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 10 тысяч раз и более. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX и Х связываться с Са 2 +. Эти факторы содержат отрицательно заряженные

остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са 2+ . Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина K. При дефиците витамина K в крови появляются неполноценные II, VII, IX и Х факторы свертывания крови, что нарушает образование фибрина.

Рис. 27-5. Схема активации свертывания крови при повреждении сосудистой стенки (Из: Katzung B. G.Basic and clinical pharmacology. - NY, 2001, с изм.): жирной чертой подчеркнуты комплексы факторов свертывания крови, связанные с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Комплекс VIIa + ТФ + Са 2+ активирует факторы Х и IX (ТФ - тканевой фактор). Комплекс IXa + VIIIa + Ca 2+ дополнительно активирует фактор Х. Комплекс Ха + Va + Са 2+ (протромбиназа) способствует превращению протромбина в тромбин. Факторы, заключенные в прямоугольники, ингибируются гепарином

К белкам плазмы крови, которые содержат остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот и образуются в печени при участии витамина K, относятся также протеины C и S. После активации протеин C (Са) вызывает протеолитическое расщепление факторов VIIIа и Уа. Это приводит к нарушению образования тромбина. Протеин S выполняет роль кофактора в реакциях протеолиза. Активация протеина C происходит под действием тромбина на поверхности интактных (неповрежденных) эндотелиальных клеток, которые экспрессируют белок тромбомодулин, связывающий одновременно протеин C и тромбин.

27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты)

Антикоагулянты, используемые в клинической практике, или ингибируют активные факторы свертывания непосредственно в крови, или нарушают их образование в печени. Поэтому их разделяют на 2 группы:

(действуют непосредственно в крови).

- Гепарин стандартный (нефракционированный).

- Низкомолекулярные гепарины:

эноксапарин натрия;

Надропарин кальция;

Далтепарин натрия;

Ревипарин натрия.

- Гепариноиды:

Сулодексид;

Данапароид ** .

- Препарат антитромбина III.

- Препараты гирудина:

Лепирудин * .

- Активированный протеин C:

Дротрекогин альфа.

(угнетают синтез факторов свертывания в печени).

- Производные кумарина:

Аценокумарол (синкумар *) ;

Варфарин (варфарекс *) .

- Производные индандиона:

Фениндион (фенилин *) .

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин - сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Гепарин образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах его содержат печень, легкие, слизистая оболочка кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе

выделения получают смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Поэтому препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяют по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Гепарин оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III, - гликопротеин плазмы крови, ингибирует сериновые протеазы, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), ЕХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз.

Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин - антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью (менее 18 сахаридных единиц) не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин, поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Кроме влияния на свертывание крови гепарин обладает и некоторыми другими эффектами: снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы (этот фермент гидролизует триглицериды), подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь, поэтому его вводят внутривенно, иногда подкожно. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 ч. При подкожном вве- дении гепарин начинает действовать через 1-2 ч, продолжительность действия составляет 8-12 ч (назначают 2-3 раза в сутки). Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с теми, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор 4 и некоторые другие). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин также метаболизируется в печени и выводится почками.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД).

Наиболее частые осложнения гепаринотерапии - кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтрализует гепарин путем образования нерастворимого комплекса.

Тромбоцитопения возникает на 7-14-й день лечения примерно у 1-5% больных, получающих гепарин. Причиной ее является появление антител (IgG), направленных против комплекса гепарин-фак- тор 4 тромбоцитов. Этот комплекс связывается с мембраной тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4, гликопротеином тромбоцитарного происхождения, который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдают тромбоз вследствие повреждения эндотелиальных

клеток и активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин- фактор 4. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению: данапароид** и лепирудин**.

При длительном введении гепарина (более 3 мес) возможно развитие остеопороза. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беременности. Гиперкалиемия, связанная с инги- бированием синтеза альдостерона в надпочечниках, - довольно редкое осложнение гепаринотерапии.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем, 4000-5000 Д). Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты, так же как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина сле- дующими свойствами:

В большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIа (в 3-4 раза);

Обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%);

Действуют более продолжительно, что позволяет вводить их 1-2 раза в сутки;

Имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов, поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают тромбоцитопению;

Реже вызывают остеопороз.

В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных гепаринов: э н о к с а п а р и н н а т р и я (клексан *), надропарин кальция (фраксипарин *), д а л т е п а - рин натрия (фрагмин*), ревипарин натрия (кливарин*). Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат разные фракции гепарина), поэтому несколько отличаются друг от друга по физико-химическим, фармакокинетическим свойствам и активности.

Низкомолекулярные гепарины применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (особенно после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. Препараты низкомолекулярных гепаринов показаны для профилак-

тики и терапии тромбозов в акушерской практике. Вводят только подкожно. Дозируют в ME (международных единицах).

Низкомолекулярные гепарины, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции. Протамина сульфат устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью.

Недавно в клинической практике появился препарат ф о н д а п а - ринукс натрия- синтетический пентасахарид, который, связываясь с антитромбином III, ускоряет инактивацию фактора Ха. Препарат выпускают в виде натриевой соли, применяют для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии в ортопедической хирургии.

Гепариноиды - сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам. Как и гепарин, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам отличны от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу. К данной группе принадлежат данапароид * и сулодексид. Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Данапароид** (органон**) содержит смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата. Данапароид p более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении венозных тромбозов. Данапароид p не связывается с фактором 4 тромбоцитов и не вызывает тромбоцитопению. Поэтому он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией.

Сулодексид (вессел Дуэ Ф*) состоит из смеси гепарансульфата и дерматансульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на протромбин. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гиполипидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях периферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного и внутри- мышечного) введения и для приема внутрь.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов.

При наследственной недостаточности антитромбина III используют его препарат, вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, поэтому концентрация его в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят антитромбин III.

Гирудин - белок с молекулярной массой 7 кД, впервые обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от гепарина, гирудин прямо ингибирует тромбин: селективно связывается с ним и инактивирует его без участия антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина, гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и таким образом задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов, поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина - л е п и р у д и н * (рефлюдан *). Его рекомендуют использовать для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Вводят лепирудин * внутривенно. При использовании возможны кровотечения. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

Дротрекогин альфа (зигрис*) - рекомбинантный препарат активированного протеина С. Ингибирует образование тромбина, вызывая протеолитическую инактивацию факторов свертывания крови VIIIа и Vа. Кроме того, дротрекогин повышает фибринолитическую активность плазмы крови, снижая количество циркулирующего в крови ингибитора активатора плазминогена типа 1. Наличие у препарата противовоспалительной активности связывают с его ингибирующим влиянием на высвобождение из моноцитов фактора некроза опухоли альфа. Все эти свойства дротрекогина определяют его эффективность при лечении септического шока (воспаление и повышение свертываемости крови - основные симптомы этого состояния). Как и другие антикоагулянты, препарат может вызвать геморрагические осложнения.

Антикоагулянты непрямого действия

Эти препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови. Они ингибируют син-

тез в печени белков плазмы крови, зависимых от витамина K - фактора II (протромбин), факторов VII, IX и Х (см. рис. 27-5). Витамин K необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот. Коферментную активность проявляет восстановленная форма витамина K - гидрохинон. В процессе карбоксилировании витамин K-гидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин K-эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют превращению (восстановлению) неактивного витамин K-эпоксида в активный витамин K-гидрохинон под действием эпоксидредуктазы и DT-диафоразы, ингибируя эти ферменты. Поэтому их относят к антагонистам витамина K (рис. 27-6).

Рис. 27-6. Механизм действия витамина К и антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свертывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латентным периодом. Так, антикоагулянтный эффект аценокумарола достигает максимальной величины через 48 ч и более. Такое медленное развитие эффекта объясняют тем, что при введении этих препаратов в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания (скорость наступления эффекта определяется временем, в течение которого происходит деградация факторов свертывания протромбинового комплекса). Эффект антикоагулянтов непрямого действия сохраняется около 2-4 дней, препараты способны к кумуляции.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Вводят внутрь. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови путем определения протромбинового времени - показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X.

Наиболее частыми осложнениями при применении антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Риск возникновения кровотечений усиливается при одновременном применении аспирина * и других антиагрегантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина K 1 , концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X). Возможны и другие побочные эффекты: аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого действия противопоказаны при беременности: они проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие (нарушают формирование скелета, так как

угнетают образование остеокальцина - витамин K-зависимого белка костной ткани). Фениндион (фенилин*) может вызвать угнетение кроветворения.

27.2.2. Средства, повышающие свертываемость крови

Средства, повышающие свертываемость крови, применяют для остановки кровотечений, поэтому их относят к гемостатическим средствам (гемостатикам), или антигеморрагическим средствам. Эта группа включает вещества, необходимые для образования факторов свертывания крови (препараты витамина K), и препараты самих факторов свертывания.

Препараты витамина K

Витамин K существует в виде двух форм - витамина K 1 (филлохинон), обнаруженного в растениях, и витамина K 2 - группы соединений (менахиноны) , синтезируемых микроорганизмами (в частности, микрофлорой кишечника человека). Витамины K 1 и K 2 - жирорастворимые соединения, производные 2-метил-1,4-нафтохинона, различа- ющиеся по длине и характеру боковой углеродной цепи. Витамин K j получен синтетическим способом, его препарат известен под названием ф и т о м е н а д и о н. Синтезирован водорастворимый предшественник витамина K - 2-метил-1,4-нафтохинон (менадион), обладающий провитаминной активностью. Это соединение было названо витамином K 3 . Производное витамина K 3 - менадиона натрия бисульфит - используют в медицинской практике под названием в и к а - сол * .

Витамин K необходим для синтеза в печени протромбина (фактора II) и факторов свертывания крови VII, IX и Х, а также белков С и S. Известно участие витамина K в синтезе белка костной ткани остеокальцина.

Структура всех витамин-K-зависимых белков имеет общую особенность: эти белки содержат остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, связывающих ионы Са 2+ . Витамин K-гидрохинон выполняет функцию кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот (см. рис. 27-6). При недостаточности витамина K появляются неактивные предшественники факторов свертывания крови, неспособные связывать Са 2+ . Дефицит витамина K в организме наиболее быстро приводит к нарушению гемокоагуляции. Поэтому основными

и наиболее ранними проявлениями K-витаминной недостаточности являются кровотечения и кровоизлияния.

Препараты витамина K используют для предупреждения и остановки кровотечений и других геморрагических осложнений, вызванных недостаточностью витамина K в организме, например при геморра- гическом синдроме новорожденных. К-авитаминоз у новорожденных может быть вызван как недостаточным поступлением витамина K 1 , так и отсутствием микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин K 2 . Для предупреждения таких осложнений рекомендуют профилактическое введение витамина K 1 новорожденным в первые часы жизни.

Препараты витамина К показаны при снижении всасывания витамина K в кишечнике в связи с нарушением выделения желчи при обтурационной желтухе (желчь необходима для всасывания жирорастворимого витамина K) или с синдромом мальабсорбции (при спру, энтероколитах, болезни Крона и др.)

Препараты витамина K 1 эффективны при кровотечениях, вызванных антикоагулянтами непрямого действия. Вводят их внутрь и внутривенно медленно.

Препараты витамина K могут вызывать аллергические реакции (сыпь, зуд, эритема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает риск анафилактоидных реакций. При применении препаратов витамина K 3 (викасол*) у новорожденных существует опасность раз- вития гемолитической анемии и гипербилирубинемии.

Препараты факторов свертывания крови

Необходимость в таких препаратах возникает при недостаточности одного или нескольких факторов свертывания крови.

Антигемофильный фактор свертывания крови VIII (гемофил М*, иммунат* и др.) представляет собой сухой концентрат фактора VIII. Препараты получают из плазмы крови доноров, подвергшейся двойной вирусинактивации, стандартизируют по содержанию фактора VIII. Они более активны и безопасны, чем криопреципитат * .

Криопреципитат* - концентрат белков плазмы крови, в состав которого входят фактор VIII, фактор Виллебранда, фибронектин, а также в меньшей степени другие факторы свертывания крови и небольшие количества фибриногена.

Препараты вводят внутривенно при наследственной (гемофилия A) и приобретенной недостаточности фактора VIII. Криопреципитат * ,

кроме того, используют для заместительной терапии при болезни Виллебранда (наследственная недостаточность фактора фон Виллебранда) и афибриногенемии. При введении возможны побочные реакции в виде тахикардии, артериальной гипотензии, одышки, аллергические реакции (крапивница, повышение температуры тела, анафилактический шок), а также гемолиз эритроцитов.

Все препараты факторов свертывания, получаемые из плазмы крови, имеют существенный недостаток - возможность передачи вирусных инфекций (ВИЧ, гепатита). В настоящее время получены рекомбинантные препараты фактора VIII и фактора Виллебранда, применение которых снижает риск инфицирования.

Кроме препаратов факторов свертывания, при легкой форме гемофилии A и болезни Виллебранда применяют аналог аргининвазопрессина д е с м о п р е с с и н. Десмопрессин повышает содержание фактора Виллебранда в плазме крови, способствуя его выделению из эндотелиальных клеток, и увеличивает активность фактора

VIII. Препарат вводят парентерально.

Фактор свертывания крови IX (агемфил B*, иммунин * , октанайн *) - очищенная фракция человеческой плазмы, обогащенная фактором IX. Применяют при врожденном (гемофилия B) и приобретенном дефиците фактора IX, а также при передозировке антикоагулянтов непрямого действия. Побочные эффекты такие же, как и у препаратов фактора VIII.

Эптаког альфа активированный (новосэвен *) - рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa. Применяют при недостаточности фактора VII и других факторов свертывания (V, II,

IX, X).

Местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов используют препарат т р о м б и н а (полу- чают из плазмы крови доноров), а также гемостатические г у б к и (коллагеновую, желатиновую).

Для остановки маточных, легочных, почечных, кишечных и других кровотечений используют препараты лекарственных растений: листья крапивы, траву тысячелистника, траву горца перечного, траву горца почечуйного, кору калины, цветки арники, лагохилус опьяняющий. Применяют лекарственные растения в виде настоев, настоек и экстрактов внутрь и местно.

27.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ

При образовании тромбов происходит активация фибринолитической системы, которая обеспечивает растворение (лизис) фибрина и разрушение тромба. Это приводит к восстановлению нормального кровотока.

В процессе фибринолиза неактивный плазминоген превращается в плазмин (фибринолизин) при участии активаторов плазминогена. Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов. Плазмин не обладает специфичностью и вызывает также разрушение фибриногена и некоторых других факторов свертывания крови, что повышает риск развития кровотечений. Плазмин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется α 2 -антиплазмином и другими ингибиторами, поэтому в норме не оказывает системного фибриногено- литического действия. Однако при определенных патологических состояниях или применении фибринолитических средств возможна чрезмерная активация плазминогена плазмы крови, что может стать причиной кровотечений.

27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

В качестве фибринолитических средств применяют препараты, которые активируют плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Препараты стрептокиназы

С т р е п т о к и н а з а (кабикиназа *) - высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа-плазминоген, превращающий плазминоген в плазмин. Стрептокиназа действует на плазминоген как в тромбе, так и в плазме крови (рис. 27-7).

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее

эффективна первые 3-6 ч), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосудов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в ME (международных единицах).

Частые осложнения при применении стрептокиназы - кровотечения, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген, в результате чего снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие наличия антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилактический шок. Опасность их возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и снижать эффективность терапии.

Анистреплаза ** (эминаза**) - комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном. Ацильная группа в молекуле плазминогена закрывает каталитический центр, что препятствует активации плазминогена. Препарат является пролекарством и способность превращать плазминоген в плазмин приобретает только после отщепления ацильной группы. Скорость деацилирования и, следовательно, время образования активного препарата зависит от характера ацильной группы и может составлять от 40 мин до нескольких часов. Анистреплазу ** вводят внутривенно. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 4-6 ч. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у стрептокиназы.

Препараты тканевого активатора плазминогена и урокиназы

Тканевой активатор плазминогена и урокиназа - основные физиологические активаторы плазминогена.

Тканевой активатор плазминогена продуци- руется эндотелиальными клетками. Он вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего тот превращается в плазмин. Отличительная особенность тканевого активатора - высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток,

Рис. 27-7. Механизм действия фибринолитических средств: ТАП - тканевой активатор плазминогена; ПДФ - продукты деградации фибриногена; ЭК - эндотелиальная клетка; ? - активация; Θ - лизис

тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором, поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Для клинического использования получены рекомбинантные препараты тканевого активатора плазминогена: а л т е п л а з а (актилизе *) и т е н е к т е п л а з а (метализе *). Препараты вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (эффективны в первые 6-12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Несмотря на то, что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плазминоген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. Антигенных свойств не имеет. Тенектеплаза обладает повышенной специфичностью по отношению к фибрину тромба.

Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках образуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму - двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (образования комплекса с плазминогеном не требуется). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. Применяют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозе, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно. Дозируют в ME. В сравнении с тканевым активатором плазминогена урокиназа в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена (см. рис. 27-7). При этом снижается агрегация тромбоцитов и образуются продукты деградации фибриногена, которые обладают антикоагулянтной активностью. Основные побочные эффекты - кровотечения. Антигенными свойствами не обладает.

Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) - с а р у п л а з а * , проявляющий большую, чем урокиназа, специфичность по отношению к фибрину тромба.

27.3.2. Антифибринолитические средства

Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах,

заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке фибринолитических средств. Для этих целей используют препараты, которые ингибируют активацию плазминогена, или являются ингибиторами плазмина.

Аминокапроновая кислота связывается с плазми- ногеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию плазмина на фибрин. Препарат вводят внутрь и внутривенно. Возможны побочные эффекты: артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея. Сходным действием обладает аминометилбензойная кислота (амбен*, памба*).

Транексамовая кислота (транексам*, циклокапрон*) ингибирует активацию плазминогена. Препарат вводят внутрь и внут- ривенно. По эффективности превосходит аминокапроновую кислоту, действует более продолжительно. Из побочных эффектов вызывает диспептические явления (анорексию, тошноту, рвоту, диарею), головокружение, сонливость; возможны кожные аллергические реакции.

Апротинин (гордокс*, контрикал*, трасилол*, ингитрил*) ингибирует плазмин и другие протеолитические ферменты. Препарат вводят внутривенно. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром- боксан-простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты (см. схему 24.1), и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А 2 (ТХА 2) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию (рис. 19.1). Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са 2+ . Тромбоксан - соединение очень нестойкое (t 1/2 = 30 с при 37 ?С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е 2 , катехоламины.

руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са 2 + снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины Е 1 и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов 1

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIа)

1 Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследования (дальтробан).

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин) (см. главы 8; 8.2 и 24). Она является ингибитором циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность «жизни» тромбоцитов измеряется 7-10 днями). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина.

Синтезирован новый препарат нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. Как известно, последняя является одним из эндогенных антиагрегантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитроаспирином обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO. Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие.

Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтазу, т.е. веществ, избирательно снижающих синтез тромбоксана (см. рис. 19.1). Такие средства теоретически должны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Принципиально эта задача была решена: синтезировали производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинтазу. Однако ожидания не оправдались, так как монотерапия дазоксибеном оказалась малоэффективной. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ (циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны бло- каторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов (дальтробан) и особенно пре- параты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтазы (ри- догрел), однако необходимо более тщательное их изучение.

Приведенные выше препараты снижают агрегацию тромбоцитов за счет угнетения тромбоксановой системы. Вторая возможность заключается в активировании простациклиновой системы. Это можно осуществить путем влияния на соответствующие рецепторы либо за счет повышения активности простациклинсинтазы.

Принцип антиагрегантного действия простациклина рассмотрен выше. Кроме того, препарат вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. С учетом малой устойчивости (t 1/2 = 3 мин при 37 ?С) его пробовали вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол.

Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина карбациклин. Однако в биологической среде он также оказался нестойким. Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 10 мин после ее прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны для практического применения. Желательно создание длительно действующих препаратов, эффективных при разных путях введения. Однако эпопростенол нашел свою область применения: его рекомендуют использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его используют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Идея создания антиагрегантов, избирательно активирующих синтез эндогенного простациклина, представляет несомненный интерес. Простациклинсинтаза, обеспечивающая этот процесс, содержится в эндотелиальных клетках и отсутствует в тромбоцитах и может быть «мишенью» для действия фармакологических веществ. Однако препараты такого рода пока не получены.

В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы (GP IIb/IIIa) тромбоцитов (рис. 19.2). Эти рецепторы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые влияют на их активность, подразделяются на 2 группы. Первая - это конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан и др.). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). В обоих случаях не происходит или уменьшается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам:

1. Моноклональные антитела - абциксимаб.

2. Синтетические пептиды - эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения - тирофибан.

Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был абциксимаб (реопро) - неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с рецепторами происходит быстро (через 5-30 мин). Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют его при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направлены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (интегрилин). Он специфично связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быстрее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2-8 ч; ~ 1,5-2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40-50% выделяется почками, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба.

Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4-8 ч. Метаболизируется в небольшой степени. = примерно 2 ч. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному принципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Механизм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P 2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и достигает максимума через 3-5 дней. Сам тиклопидин неактивен. В печени он быстро метаболизируется и из него образуются активные соединения, т.е. тиклопидин является пролекарством. Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

К препаратам группы тиклопидина относится также клопидогрел. Является пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, который и обеспечивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

крови. Выделяются они почками и кишечником. t 1/2 метаболита ~ 8 ч. При ежедневном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40-60%) "развивается через 3-7 дней.

Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочнокишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отмечаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяющего средства (см. главу 14.3). Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аде- нозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим средством (см. главу 25). Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов 1 и обладает антиагрегантной активностью. Возможно, последнее связано с угнетением циклооксигеназы и(или) действием на мембрану тромбоцитов, а также снижением высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность препарата небольшая.

46. Агонисты центральных α-адренорецепторов. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Агонисты центральных альфа2-адренорецепторов

Общие сведения

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов стимулируют α 2 -адренорецепторы в области ядра солитарного тракта с последующим угнетением симпатической импульсации продолговатого мозга. Это приводит к снижению активности симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В результате снижается АД.

К этой группе препаратов относятся гуанфацин (Эстулик), клонидин (Гемитон, Катапрессин, Клофелин), метилдопа (Альдомет,Допегит).

§ Фармакокинетика

Гуанфацин при приеме внутрь практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в структурах мозга - через 4 ч. Период полувыведения гуанфацина составляет 17-24 ч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки после начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня.

Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляет 12-16 ч, продолжительность действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками, в основном в неактивном виде.

После приема внутрь метилдопы в системный кровоток попадает около 50% вещества. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжается 24-48 ч. При курсовом лечении гипотензивный эффект наступает на 2-5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде.

§ Место в терапии

Агонисты α 2 -адренорецепторов применяются для лечения артериальной гипертонии.

Гуанфацин может применяться при опиоидном абстинентном синдроме.

Клонидин также назначается при открытоугольной глаукоме (в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление).

§ Побочные эффекты

На фоне применения агонистов центральных α 2 -адренорецепторов могут возникать следующие побочные эффекты:

§ Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, спазмы в желудке, запоры, снижение желудочной секреции.

§ Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, головная боль, обморок, замедление скорости психических и двигательных реакций, слабость, депрессия, тревога, напряженность, нервозность, психомоторное возбуждение, тремор рук и пальцев, спутанность сознания.

§ Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия.

§ Со стороны органа зрения: конъюнктивит (сухость, зуд, жжение в глазах).

§ Прочие: потливость, заложенность носа, снижение потенции, снижение либидо.

При резком прекращении приема гуанфацина и клонидина возможно возникновение синдрома отмены (повышение АД, нервозность, головные боли, тремор, тошнота).

Метилдопа может приводить к развитию миокардита, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, волчаночно-подобного синдрома, заболеваниям печени.

При длительном приеме метилодопы (1,5-3 месяца) возможно развитие тахифилаксии. В этих случаях необходимо увеличить дозу препарата.

§ Противопоказания

Противопоказаниями к назначению препаратов этой группы являются: гиперчувствительность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, нарушения сердечной проводимости, депрессия, беременность, лактация.

Метилдопа противопоказан при заболеваниях печени в активной фазе, выраженных нарушениях функции почек, паркинсонизме, феохромоцитоме, порфирии.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов назначаются с осторожностью при выраженном атеросклерозе коронарных артерий и сосудов головного мозга, после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

§ Взаимодействия

Снижение антигипертензивного действия гуанфацина возможно при одновременном применении с антагонистами α 2 -адренорецепторов (фентоламином, йохимбином), нестероидными противовоспалительными средствами, эстрогенами. Усиление антигипертензивного эффекта гуанфацина наблюдается при одновременном применении с диуретиками, β-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами.

При одновременном применении гуанфацина с нейролептиками может усиливаться седативное действие этого препарата.

Симпатолитики (резерпин и гуанетидин) истощают запасы норадреналина в адренергических окончаниях симпатических волокон и угнетают гипотензивный эффект клонидина. Гипотензивное действие клонидина снижается при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (имипрамином, кломипрамином, дезипрамином).

Трициклические антидепрессанты и β-адреноблокаторы повышают риск развития гипертензии после отмены клонидина.

При одновременном назначении клонидина с пропранололом и атенололом наблюдается аддитивный гипотензивный эффект, появляется сухость во рту, усиливается седативное действие препарата.

Седативный эффект на фоне приема клонидина становится более выраженным при одновременном применении пероральных гормональных контрацептивов.

На фоне сочетанного приема клонидина и циклоспорина концентрация последнего в плазме крови может повышаться.

Усиление антигипертензивного действия метилдопы возможно при одновременном применении с транквилизаторами, фенфлурамином, хлорпромазином.

Снижение антигипертензивного действия метилдопы наблюдается при сочетанном применении с трициклическими антидепрессантами, нестероидными противовоспалительными средствами, солями железа (железа сульфатом, железа глюконатом).

При назначении метилдопы с β-адреноблокаторами может развиваться ортостатическая гипотензия. При введении средств для наркоза (фторотана, тиопентала натрия) на фоне терапии метилдопой возможен коллапс.

Метилдопу не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами МАО и леводопой. В последнем случае это вызвано тем, что может наблюдаться усиление противопаркинсонического действия леводопы и гипотензивного эффекта митилдопы.

47. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента. Блокаторы ангиотензинобых рецепторов. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп .Ингиби́торы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, иАПФ) - группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для лечения и профилактики сердечной (обычно в дозах, не снижающих артериальное давление) и почечной недостаточности, для снижения артериального давления, в пластической хирургии, для защиты от ионизирующих излучений. Открыты при изучении пептидов, содержащихся в яде обыкновенной жарараки (Bothrops jararaca ). Препараты на основе ингибиторов АПФ наиболее широко используются для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Принцип действия

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензинпревращающего фермента, который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.

Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина, сильного вазодилататора, стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина (простагландина I2).

Классификация ингибиторов АПФ

· Препараты, содержащие сульфгидрильные группы: каптоприл, зофеноприл.

· Дикарбоксилат-содержащие препараты: эналаприл, рамиприл, хинаприл, периндоприл, лизиноприл, беназеприл.

· Фосфонат-содержащие препараты: фозиноприл.

· Природные ингибиторы АПФ.

Казокинины и лактокинины являются продуктами распада казеина и сыворотки, которые естественным образом появляются после употребления молочных продуктов. Роль в снижении артериального давления неясна . Лактотрипептиды Вал-Про-Про и Иле-Про-Про вырабатываются пробиотиками Lactobacillus helveticus или являются продуктами распада казеина и обладают антигипертензивным эффектом . Ингибиторы АПФ снижают давление за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений изменяются не сильно. Эти препараты не вызывают рефлекторной тахикардии, характерной для прямых вазодилататоров. Отсутствие рефлекторной тахикардии достигается благодаря установлению уровня активации барорецепторов на более низкий уровень или благодаря активизации парасимпатической нервной системы.

Клиническая польза ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию , поэтому особенно важны для терапии пациентов с хроническими болезнями почек . Этот эффект также важен у пациентов с диагнозом сахарный диабет , поэтому эти препараты имеют статус препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии у пациентов с диабетом. Эти эффекты, по-видимому, связаны с улучшением ренальной гемодинамики, снижением резистентности эфферентных артериол, что снижает давление в капиллярах клубочков. Также эти препараты снижают смертность от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности . Польза иАПФ была продемонстрирована для всех степеней тяжести СН, а также у пациентов с асимптомной формой дисфункции левого желудочка; также польза была продемонстрирована у пациентов с перенесённым инфарктом миокарда. В целом было отмечено значительное снижение количества случаев инфаркта миокарда и госпитализаций с СН (Отношение шансов 0.72, 95 % ДИ 67 - 78 %). Это означает, что лечение 100 пациентов предотвратит развитие хотя бы одного события у 7 пациентов .

Побочные эффекты

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками .

Спектр побочных эффектов: гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность (у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий), фетопатический потенциал (противопоказаны при беременности), высыпания,дизгезия, ангиоотёк, нейтропения, гепатотоксичность, снижение либидо, синдром Стивенса - Джонсона.

Канадские исследователи сообщают, что употребление ингибиторов АПФ на 53% повышает у пациентов риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может быть связан как с изменением структуры костей, так и с вероятностью значительного снижения давления при изменении положения тела.

Блокаторы медленных кальциевых каналов. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Блокаторы кальциевых каналов

Общие сведения

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) эффективно устраняют симптомы многих сердечно-сосудистых заболеваний, способствуют уменьшению выраженности патологических нарушений, в отдельных случаях благоприятно влияют на прогноз.

§ Классификация

Классификация антагонистов кальция построена в соответствии с различиями в химической структуре и тканевой селективности. К антагонистам кальция I поколения относят обычные таблетки и капсулы нифедипина, верапамила идилтиазема. Антагонисты кальция II поколения представлены новыми лекарственными формами нифедипина, верапамила и дилтиазема, а также новыми производными дигидропиридинамлодипином и лацидипином, которые иногда относят к III поколению антагонистов кальция.
Новые лекарственные формы антагонистов кальция представлены ретардированными таблетками или капсулами, таблетками с двухфазным высвобождением лекарственного вещества или лекарственными терапевтическими системами.

Механизм действия

Антагонисты кальция являются селективными блокаторами "медленных кальциевых каналов" (L-типа), локализованными в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Они оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами:
1. антиангинальный, антиишемический;
2. гипотензивный;
3. органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);
4. антиатерогенный;
5. антиаритмический;
6. снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов - некоторые антагонисты кальция (дигидропиридины);
7. снижение агрегации тромбоцитов.

Основные эффекты

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием антагонистов кальция на миокард и коронарные сосуды, так и с их влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоцит, они снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих ЛС на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом, а влияние на периферические артерии (артериальная вазодилатация) приводит к снижению периферического сопротивления и АД (уменьшение постнагрузки), что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде. В таком случае антиангинальный эффект сочетается с кардиопротективным (например, во время ишемии миокарда, в механизме которого лежит предотвращение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция).
Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органам - сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях АГ. Кардиопротективный эффект антагонистов кальция у пациентов с АГ связан с их способностью приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие (снижение постнагрузки) и уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция.
В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпато-адреналовую системы, приводя к развитию побочных эффектов и, как следствие, плохой переносимости. Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина (не рекомендованы для плановой терапии АГ). Сегодня созданы лекарственные формы дигидропиридинов пролонгированного действия, которые, благодаря медленному увеличению плазменной концентрации, не вызывают активации контррегуляторных механизмов и показывают лучшую переносимость.
Нефропротективный эффект антагонистов кальция основан на устранении вазоконстрикции почечных сосудов и повышении почечного кровотока. Кроме того, антагонисты кальция увеличивают скорость клубочковой фильтрации. В результате внутрипочечного перераспределения кровотока увеличивается Na + -урез, дополняющий гипотензивное действие антагонистов кальция. Важно отметить, что антагонисты кальция эффективны даже у пациентов с начальными проявлениями нефроангиосклероза и благодаря способности подавлять пролиферацию клеток мезангиума осуществляют нефропротекцию. К другим механизмам нефропротективного эффекта антагонистов кальция относятся торможение почечной гипертрофии и предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.
Антиатерогенный эффект антагонистов кальция подтвержден в клинических исследованиях и возникает за счет следующих механизмов:
1. ↓ адгезии моноцитов;
2. ↓ пролиферации и миграции ГМК;
3. ↓ депонирования эфиров холестерина;
4. оттока холестерина;
5. ↓ агрегация тромбоцитов;
6. ↓ высвобождение факторов роста;
7. ↓ продукции супероксида;
8. ↓ перекисного окисления липидов;
9. ↓ синтеза коллагена.

Тканевая селективность

Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются большей тропностью к сосудам, причем у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам (нимодипин).
Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обусловливает различие их эффектов:
1. умеренная вазодилатация у верапамила, который обладает отрицательными хронотропным, дромотропным и инотропными эффектами;
2. выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридинов, которые практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда;
3. фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.

Фармакокинетика

Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального введения.
Антагонисты кальция являются липофильными ЛС. После приема внутрь они характеризуются быстрой скоростью всасывания, но значительно вариабельной биодоступностью, что связано с наличием у них "эффекта первого прохождения" через печень. В плазме крови ЛС сильно связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени - с липопротеидами. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (C max) и TS зависят от лекарственной формы антагонистов кальция: от 1-2 ч - у ЛС I поколения, до 3-12 ч - у II-III поколения.
Поскольку гемодинамические эффекты антагонистов кальция являются зависимыми от дозы, то важной фармакокинетической характеристикой антагонистов кальция с пролонгированным действием является соотношение Cmax к Cmin в плазме крови.
Чем ближе величина соотношения C max к C min к единице, тем стабильнее плазменная концентрация в течение суток, отсутствуют резкие "пики" и "спады" концентрации препаратов в плазме, что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эффекта, а с другой, не стимулирует стрессорные системы организма.

Место в клинической практике

Особенности фармакологической активности отдельных представителей антагонистов кальция определяют показания к их использованию при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.
Фармакологическое действие дилтиазема и особенно верапамила во многом похоже на бета-адреноблокаторы. Поэтому эти антагонисты кальция часто применяют у пациентов, не имеющих сердечной недостаточности или выраженного снижения сократимости миокарда, в случаях, когда бета-адреноблокаторы противопоказаны, не переносятся или недостаточно эффективны.
Дигидропиридины (нифедипин GITS, лацидипин, амлодипин) являются препаратами выбора для лечения АГ у пациентов с поражениями сонных артерий.
Кроме того, есть основания полагать, что у пациентов с АГ некоторые дигидропиридины (лацидипин, нифедипин GITS) способны не только эффективно контролировать симптомы заболевания и предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, но и замедлять прогрессирование атеросклероза.

Противопоказания

Противопоказания для назначения антагонистов кальция обусловлены их неблагоприятными эффектами на функции миокарда (брадикардический, снижение сократимости миокарда - верапамил и дилтиазем) и гемодинамику, особенно при острых состояниях, сопровождающихся склонностью к гипотонии и повышенной активностью симпатоадреналовой системы.

Следующие побочные эффекты являются общими для всех антагонистов кальция:
1. эффекты, связанные с периферической вазодилатацией: головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, артериальная гипотония;
2. нарушения проводимости: брадикардия, атриовентрикулярные блокады;
3. желудочно-кишечные расстройства: запоры, диарея.
Частота возникновения отдельных побочных эффектов зависит от особенностей действия использующегося ЛС. При приеме короткодействующей лекарственной формы нифедипина наряду с артериальной гипотонией возможны появления тахикардии, возникновение или усугубление ишемии миокарда; при использовании длительно действующих производных дигидропиридина, верапамила и дилтиазема такой реакции не возникает. Выраженная артериальная гипотония чаще развивается при внутривенном введении или применении высоких доз ЛС. Появление отеков голеней, как правило, связано с дилатацией артериол и не является проявлением сердечной недостаточности. Они уменьшаются при снижении дозы ЛС, однако часто проходят и без изменения терапии при ограничении физической активности.
Случаи передозировки антагонистов кальция при использовании терапевтических доз пока неизвестны. Лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усилением или снижением) и усилением кардиодепрессивных эффектов (снижением сократимости миокарда, замедлением проведения по проводящим путям и т.д.).
Такие взаимодействия наблюдаются на уровне изменения активности метаболизма в печени (верапамил и дилтиазем угнетают цитохром Р450) и связывания с белками плазмы (для ЛС с высоким связыванием и узким терапевтическим индексом).

49. Бета-адреноблокаторы. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Бета-адреноблокаторы Бета-адреноблокаторами называются препараты, которые обратимо (временно) блокируют различные виды (β 1 -, β 2 -, β 3 -) адренорецепторов.

Значение бета-адреноблокаторов трудно переоценить. Они являются единственным классом препаратов в кардиологии, за разработку которого вручена Нобелевская премия по медицине . Присуждая премию в 1988 году, Нобелевский комитет назвал клиническую значимость бета-адреноблокаторов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад ».

Препаратами дигиталиса (растения Наперстянки, лат. Digitalis) называют группу сердечных гликозидов (дигоксин, строфантин и др.), которые используются для лечения хронической сердечной недостаточности примерно с 1785 года.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Процесс гемостаза 1 обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы находятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровотечение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей системами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

1 Гемостаз - остановка кровотечения. От греч. haima - кровь, stasis - остановка.

Средства, влияющие на тромбообразование классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской практике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действовать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин I 2 ; ПГ1 2). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтез руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са 2 + снижается).

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов 1

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIа)

1 Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследования (дальтробан).

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам:

1. Моноклональные антитела - абциксимаб.

2. Синтетические пептиды - эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения - тирофибан.

Рис. 19.2. Локализация действия антиагрегантов.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полностью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы крови. Выделяются они почками и кишечником. t 1/2 метаболита ~ 8 ч. При ежедневном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40-60%) "развивается через 3-7 дней.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Тромбоциты участвуют в процессе первичной остановки кровотечения. Их активация включает три стадии: 1) адгезию к пораженному участку, 2) реакцию высвобождения (секрецию тромбоцитарных продуктов и активацию ключевых рецепторов) и 3) агрегацию. Например, при повреждении кровеносного сосуда тромбоциты при помощи мембранных гликопротеиновых рецепторов быстро прилипают к ставшим доступными компонентам субэндотелиального пространства (к коллагену); этот процесс регулируется фактором Виллебранда. Вслед за адгезией тромбоцитов к сосудистой стенке высвобождается содержимое их цитоплазмати-ческих гранул (включая кальций, АДФ, серотонин и тромбин). Активация тромбоцитов и секреция содержимого гранул стимулируются при их связывании с агонистами (в частности, с коллагеном и тромбином). В ходе этого процесса активация тромбоцитов индуцирует синтез de novo и секрецию тромбоксана А2 (ТХА2), мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации (рис. 17.17). АДФ, тромбин и ТХА2 способствуют агрегации тромбоцитов и, тем самым, вносят вклад в формирование первичного кровяного сгустка. В процессе активации тромбоцитов происходят важные конформационные изменения гликопротеиновых мембранных рецепторов Ilb/IIIa. Эти изменения приводят к тому, что ранее неактивные Hb/Ша-рецепторы связывают молекулы фибриногена, в результате чего тромбоциты прочно соединяются друг с другом, образуя агрегаты.

Регуляция активации тромбоцитов в значительной мере осуществляется за счет высвобождения Са++ из депо тромбоцитов. В результате этого повышается концентрация кальция в цитозоле клетки, активируются протеинкиназы и, в конечном итоге, происходит фосфорилирование ре-гуляторных белков внутри тромбоцитов. Повышение [Са++] в цитозоле клетки стимулирует, кроме того, фосфолипазу А2, вызывая высвобождение арахидоновой кислоты - предшественника ТХА2 (Рис- 17.17). Высвобождение кальция регулируется несколькими факторами. При связывании тромбина и других агонистов с соответствующими рецепторами на мембране тромбоцитов, образуются промежуточные соединения, которые стимулируют высвобождение кальция из депо. ТХА2 повышает уровень внутриклеточного [Са++], связываясь на поверхности тромбоцитов со своим рецептором, который подавляет активность аденилатциклазы, снижая, тем самым, продукцию цАМФ и повышая выход [Са++] из депо (рис. 17.17). В отличие от этого, продуцируемый эндотелиальными клетками простацик-лин (PGI2) стимулирует активность аденилатциклазы, повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и тормозит секрецию [Са++] из депо.

Рис. 17.17. Активация тромбоцитов опосредуется внутриклеточным [Са++]. Показаны факторы, ускоряющие и тормозящие высвобождение кальция из его депо в тромбоцитах. Тромбин и серотонин, связываясь со специфическими рецепторами, стимулируют продукцию инозитолтрифосфата (ИФз) из фосфатидилинозитолдифосфата (ФИФг) под действием фосфолипазы С (ФЛС). ИФз усиливает выход кальция в цитоплазму клетки. Тромбоксан Аг (ТХА2) также способствует высвобождению кальция: он угнетает активность аденилатцик-лазы (АЦ), что сопровождается снижением продукции циклического АМФ (цАМФ). При нормальных условиях цАМФ препятствует высвобождению [Са++] из ЭР, поэтому уменьшение этого эффекта, обусловленное действием ТХАг, повышает выход кальция в цитоплазму. Образующийся в клетках эндотелия простациклин оказывает противоположное действие: стимулируя активность АЦ и образование цАМФ, он уменьшает высвобождение кальция внутри тромбоцитов. Кальций усиливает активность фосфолипазы Kj (ФЛА2), под действием которой из фосфолипидов клеточной мембраны образуются предшественники ТХАг. При активации тромбоцитов [Са++] изменяется, в результате чего высвобождается содержимое кальциевых депо, происходит реорганизация цитоскелета и существенно меняется конформация гликопротеиновых ИЬ/Ша-рецепторов, т. е. происходят процессы, необходимые для агрегации тромбоцитов. Определенный вклад в агрегацию тромбоцитов вносит и АДФ, однако посредники этого процесса пока не установлены

Современные антитромбоцитарные средства влияют на функцию тромбоцитов на разных стадиях процессов их активации и агрегации. Самым распространенным антитромбоцитарным препаратом является аспирин. Среди других применяемых в клинике лекарственных средств следует назвать дипиридамол и тиклопидин. Активно изучаются потенциальные новые препараты, блокирующие IIb/Ша-рецепторы тромбоцитов, уточняется их значение в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.